Twee Amerikaanse neven trekken naar Polen op zoek naar de roots van hun grootmoeder die ternauwernood de nazikampen overleefd heeft.

A Real Pain volgt de neven David (Jesse Eisenberg) en Benji (Kieran Culkin) die erg van elkaar verschillen. Ze herenigen zich voor een rondreis door Polen om hun geliefde oma te eren. Het avontuur neemt een wending wanneer de oude spanningen van het excentrieke paar weer opduiken tegen de achtergrond van hun familiegeschiedenis.

 Jesse Eisenberg (The Social Network) staat zowel voor als achter de camera in deze bitterzoete roadmovie waarin humor een sleutelrol vertolkt.